Knife
Arma com baixo poder de dano e que obriga o jogador a ficar próximo do inimigo para atacá-lo, colocando o personagem em risco. Existem duas idênticas no jogo. Prefira usá-la somente em casos extremos, quando estiver sem munição e somente com Billy, pois ele dá golpes mais rápidos e certeiros que os de Rebecca.
Molotov Cocktail
Coquetéis Molotov são produzidos através da combinação de Empty Bottles com Gas Tanks e são úteis no combate contra inimigos agrupados. Assim como granadas incendiárias, são bastante efetivos contra Leech Zombies e Giant Spiders, então guarde-os para eles.
Handgun (Rebecca)
É a pistola presente no inventário de Rebecca. Pode ser carregada com até 15 projéteis e tem munição abundante em todo o jogo. Procure utilizá-la contra inimigos mais fracos, como Zumbis e Cerberus. Pode ser otimizada se for combinada com as “Handgun Parts”, que acrescentam velocidade no disparo. Você pode encontrá-las em um armário na sala de controle que permite a passagem de Hunters no Centro de Treinamento.
Handgun (Billy)
Pistola presente no inventário de Billy. Tem capacidade para 15 projéteis, e sua munição é facilmente encontrada no jogo. Procure utilizá-la contra inimigos mais fracos, como Zumbis, Cerberus e Plague Crawlers. Pode ser otimizada se for combinada com as “Handgun Parts” (encontradas na sala de controle, anexa à área onde portões controlam a passagem de Hunters), que acrescenta velocidade no disparo. É um pouco mais potente do que a S.T.A.R.S. Handgun, usada por Rebecca, e apresenta mais chances de executar critical hits (explodir a cabeça de um Zumbi).
Hunting Gun
É uma arma de caça com capacidade para apenas 2 tiros, utilizando a mesma munição da Shotgun tradicional. Use-a na luta contra o Stinger no trem e abandone-a assim que encontrar a Shotgun. Executa critical hits em zumbis com facilidade se mirada para cima (explodindo suas cabeças). Ao atirar de perto, a Hunting Gun causa mais dano devido ao seu curto alcance e pode acertar mais de um inimigo por disparo. Pode ser encontrada no quarto 101 do Ecliptic Express.
Shotgun
Pode carregar até 7 tiros e sua munição é encontrada em quantidade razoável pelo jogo. Sua velocidade de disparo é maior que a da Hunting Gun. Use-a preferencialmente contra inimigos fortes (Giant Spiders, Hunters, Leech Zombies, Eliminators) e chefes ou Zumbis em grupo. Ao atirar de perto, a Shotgun causa mais dano devido ao seu curto alcance e pode acertar mais de um inimigo por disparo. Pode ser encontrada em uma sala na ala oeste do Centro de Treinamento, anexa à sala de jantar.
Grenade Launcher
É uma arma muito poderosa, podendo carregar até 255 granadas de mesmo tipo. Há três tipos diferentes de granadas: explosivas (comuns), ácidas (úteis contra Hunters, Plague Crawlers) e incendiárias (use-as contra Mimicry Marcus e Giant Spiders). Pode ser encontrada no segundo andar do Centro de Treinamento, em sala com uma lareira (geralmente existem também alguns Plague Crawlers no local).
Magnum
Esta é uma das armas mais poderosas do jogo, mas que possui munição escassa. Pode acertar mais de um inimigo por disparo caso eles estejam em fila. Prefira usar a Magnum apenas contra inimigos muito fortes e chefes. Pode ser encontrada ao lado de um cadáver no teleférico.
Magnum Revolver
É um revólver Magnum contendo partes customizadas, com grande poder de fogo. É habilitado ao coletar no mínimo 91 amuletos no modo Leech Hunter, com capacidade para 5 tiros. Após liberar a Magnum Revolver, ela será encontrada no quarto 202 do trem. Esta arma pode acertar mais de um inimigo por disparo caso eles estejam em fila, sendo muito mais poderosa que a Magnum normal e possui praticamente o mesmo poder de fogo que Rocket Launcher.
Sub-machine Gun
Esta é uma pequena metralhadora que usa o seu próprio tipo de munição. É habilitada ao obter Ranking A ou S no jogo principal, começando no inventário de Billy. Sua munição é dada em porcentagem e possui uma velocidade de disparo muito alta. É única arma do jogo com capacidade de mirar em diferentes direções enquanto se atira.
Rocket Launcher
É habilitada ao finalizar o game com Ranking S, começando a partida seguinte no inventário de Rebecca, com munição infinita. É capaz de matar todos os monstros com apenas um tiro (exceto a Queen Leech, que requer três).