Majini
Os inimigos básicos do jogo, habitantes de Kijuju. Infectados, perderam qualquer raciocínio e se tornaram violentos. A estratégia básica é atirar na cabeça ou nas pernas, deixando-os fora de combate para a aplicação de golpe físico. Caso esteja cercado por muitos inimigos, utilize shotguns ou granadas. O tipo mais comum são os habitantes da vila, que atacam com ferramentas ou arco e flecha. Na tribo há tipos mais ágeis e agressivos, portando lanças, escudos e arco-e-flecha. Chris e Sheva também encontrarão variações armadas com metralhadoras, lança-mísseis e usando materiais de proteção ou, ainda, pilotando motocicletas e veículos.
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Cephalo
Plagas modificadas, criadas pela Tricell, que podem sair da cabeça dos Majinis comuns. São bem poderosas e podem atingir os personagens a uma distância considerável. De longe, utilize handguns ou metralhadoras e, caso precise afastá-las, use as shotguns. Granadas de luz são capazes de matá-las imediatamente.
Kipepeo
Também desenvolvidas pela Tricell, essas Plagas são capazes de voar e deixam o corpo dos habitantes infectados após um grande dano ou a morte do hospedeiro. Tentam cercar os personagens, mas não são capazes de infligir muitos danos. Utilize a handgun e seja preciso e rápido nos disparos, pois elas são capazes de desviar da sua mira.
Adjule
Os cachorros infectados com Plagas se movem bem rapidamente e são capazes de saltar por grandes distâncias em direção aos personagens. Utilize metralhadoras ou shotguns para matá-los rapidamente e não deixe que eles te cerquem. Caso a cabeça deles se parta ao meio, afaste-se e não pare de atirar. É possível acabar com eles com facilidade utilizando Flash Grenades enquanto eles estiverem com a cabeça aberta.
Executioner Majini
O Executioner, como o próprio nome diz, é um carrasco que executa qualquer pessoa que se oponha à administração das Plagas na população de Kijuju. Antes, ele era um homem grande e forte, que se tornou praticamente insensível a danos graças aos efeitos do parasita. Ele está presente no primeiro cenário do game, e seus ataques são extremamente poderosos e capazes de matar Chris ou Sheva com apenas um ou dois golpes. Não é necessário matá-lo, apenas fuja pelo cenário e aguarde a chegada de Kirk. Caso deseje acabar com ele, atire sempre na cabeça até que ele ajoelhe para aplicar golpes físicos, e utilize os transformadores e barris espalhados pelo local em seu favor, mantendo sempre uma distância segura, para evitar o martelo/machado.
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Chainsaw Majini
Inimigos bem semelhantes aos de Resident Evil 4 e podem matar os personagens com apenas um ataque. Atire sempre na cabeça com o que tiver de mais forte, aproveitando os momentos de fraqueza da criatura para utilizar golpes corpo-a-corpo. Utilize transformadores e barris explosivos em seu favor, correndo sempre que ele se aproximar.
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Big Man Majini
Gordos, fortes e um pouco mais altos que os Majinis comuns, tentam socar os personagens duas ou três vezes seguidas. Utilize o que tiver de mais forte, atirando sem parar na cabeça do inimigo para aplicar golpes físicos até matá-lo.
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Alligator
Crocodilos comuns, que surgem nos pântanos da aldeia Ndipaya e podem matar os personagens com apenas uma mordida. Mantenha distância destes animais, ficando atento à movimentação da água, que indica que eles estão se aproximando. Quando estiver na balsa, fique atento aos QTEs que surgem na tela, onde você terá que pressionar rapidamente os comandos para escapar dos ataques do inimigo.
Giant Majini
Habitantes infectados da tribo, vestem uma máscara cerimonial que os protege contra disparos na parte superior do corpo. São bem fortes e podem aparecer em duplas, complicando o combate contra eles. Corra sempre que possível e atire nas pernas, para que eles ajoelhem e você possa dar golpes físicos, até matá-los. Tome cuidado com os saltos dos inimigos, que tiram bastante energia e algumas vezes podem ser evitados por meio de QTEs.
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Bui Kichwa
É uma variante das Plagas, que se torna livre. São semelhantes a aranhas que podem viver enterradas. Costumam cercar os personagens e atacam com saltos, prendendo-se e sugando energia dos protagonistas. São fracos e morrem com apenas alguns tiros de handgun. Caso seja envolto por muitos deles, utilize uma shotgun para matar vários de uma só vez.
Disposed Body
Experimentos mal-sucedidos, no caminho para serem descartados. Não conseguem se levantar, mas podem saltar nos personagens enquanto eles estiverem passando pela esteira do incinerador. Tome cuidado, principalmente se estiver próximo ao fogo, pois caso sejam agarrados, Chris e Sheva não poderão se movimentar por alguns segundos.
Duvalia
Outra variação de Plagas, que normalmente aparece mais adiante no jogo. Destroem o corpo dos infectados acima da cintura e possuem uma carapuça que impede que sejam atingidas. Atire nas pernas do monstro, até que a área superior do corpo seja exposta. Alguns tiros na região central da carapaça aberta bastam para acabar com a criatura. Granadas de luz são capazes de matá-las imediatamente.
Popokarimu
O Popokarimu é uma arma biológica que seria vendida por Ricardo Irving para um cliente desconhecido. No primeiro combate contra ele, use Proximity Mines para derrubá-los, e aí atire com suas armas mais fortes na parte vermelha, desprotegida da carapaça. No templo subterrâneo ele parece mais fraco, mas o espaço para enfrentá-lo é reduzido. Seus ataques são igualmente devastadores e a forma de matar também é semelhante. Caso não possua Proximity Mines, utilize granadas ou atire quando ele estiver voando.
Licker Beta
Os inimigos clássicos de Resident Evil 2 estão de volta, desta vez, mais fortes. Tente passar por eles sem fazer muito barulho e, caso seja percebido, utilize as armas mais poderosas que possuir. Sempre escolha armas fortes que os matem o mais rápido possível, pois eles podem atacar de perto com as garras e à distância, com as longas linguas. Fique atento ao parceiro e salve-o rapidamente caso ele seja atacado. Caso os monstros sejam derrubados de costas, é possível utilizar uma QTE para matá-los com uma facada no coração, garantindo o troféu “Heart Stopper“.
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Reaper
Esses insetos infectados pelo vírus Uroboros são capazes de liberar uma substância que atrapalha a visão dos personagens. Seu único ponto fraco são os pontos brancos localizados em suas costas e barriga, então foque os tiros ali. O principal ponto é o da barriga, e ele irá expô-lo quando liberar o gás, ou quando tomar dano suficiente nos pontos das costas. Utilize metralhadoras ou magnums e mantenha distância, pois um único ataque é capaz de matar Chris ou Sheva.
Gatling Gun Majini
Inimigos bem poderosos que aparecem poucas vezes ao longo do game. São resistentes e podem receber diversos disparos até sentirem os ataques. Mantenha o máximo de distância possível e esconda-se dos tiros atrás de paredes, utilizando o rifle para atingi-los de longe. Proximity Mines também são uma boa pedida contra eles.
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Uroboros
Este inimigo é o resultado de um habitante de Kijuju infectad opelo vírus Uroboros. Esta criatura é imune a balas e ataques diretos, tendo o fogo como seu único ponto fraco. A única maneira de acabar com ela é atraí-la para dentro do forno existente na sala e o utilizando para queimar o monstro.
Ndesu
Inimigo semelhante ao El Gigante de Resident Evil 4. É enfrentado a bordo de um veículo com a utilização de uma metralhadora montada. Forte e lento, utilizará de socos, chutes e objetos do cenário para atacar os personagens. Concentre fogo em sua cabeça e nas Plagas que ele revela para matá-lo mais rapidamente. Seja cauteloso ao utilizar a arma para que ela não superaqueça e fique atento aos Majinis que aparecem nas laterais, atirando flechas ou molotovs.
Irving
Após se injetar com o parasita Las Plagas, o terrorista se transforma em um monstro marinho gigantesco e com alto potencial destrutivo. Tome cuidado com seus tentáculos, ficando atento às QTEs. Pelas laterais do navio, atire no ponto fraco na cabeça dele e nas regiões arredondadas dos tentáculos, para destruí-los. Na proa do navio, atire no próprio Irving, revelado no interior da boca da criatura (nesse momento, também não se descuide dos tentáculos).
U-8
Criatura que se assemelha bastante a um caranguejo. É rápido e possui ataques devastadores, incluindo um capaz de acabar com os personagens com apenas um golpe. Atire em seus pontos fracos nas patas laterais para que ele caia. Quando surgir o momento propício, coloque granadas explosivas na boca da criatura (com uma QTE) para destruir o esqueleto protetor do monstro.
Uroboros Mkono
Criatura semelhante ao primeiro Uroboros enfrentado no game. É resistente aos disparos e só é atingida com fogo. Utilize o lança-chamas encontrado na sala para queimá-lo, revelando seus pontos fracos, enquanto o parceiro atira neles sem parar. Afaste-se e fique atento para os QTEs quando o monstro atacar.
Uroboros Aheri
Excella Gione, após ser infectada com Uroboros, se transforma em uma criatura gigantesca e poderosa, capaz de causar grande dano e liberar pequenas criaturas que também atacam os personagens. Trabalhe em equipe com o parceiro, atirando nas pontas dos tentáculos até que ela exponha o ponto fraco central, que deve ser atacado com a arma guardada no andar inferior do local onde acontece a batalha. Fique atento às investidas dos tentáculos, fazendo as QTEs para desviar no tempo certo e tome cuidado com as pequenas criaturas lançadas pelo Uroboros Aheri. Mate-as para conseguir mais munição e itens de cura.
Jill Valentine
A ex-parceira de Chris não deve ser morta, então não atire na direção dela. Na segunda batalha, aproxime-se e utilize os botões de ação para rendê-la enquanto seu parceiro tenta retirar o dispositivo em seu peito. Atirar diretamente no dispositivo também a deixa vulnerável para iniciar as QTEs.
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Albert Wesker
O vilão é enfrentado diversas vezes durante o jogo e é bem resistente a disparos, a não ser que esteja distraído. Atirar com armas comuns não surte muito efeito e chama atenção para si mesmo, então prefira correr na maior parte do tempo. No segundo confronto, apague as luzes para evitar ser encontrado pelo vilão. Depois de encontrar a Rocket Launcher, atue em conjunto com seu parceiro, para disparar enquanto o outro se prepara atirar no foguete enquanto Wesker o segura. Assim que ele ficar atordoado, tente fazer a QTE para injetar o PG67A/W e encerrar a luta. Quando fundido com Uroboros, Wesker fica um pouco mais lento, mas seus ataques são mais destruidores. Atire sempre nos pontos fracos, expostos nas costas ou no peito. Com Sheva, pelo caminho superior, atraia-o para a sua direção, para que o jogador com Chris possa empurrar a pedra. Depois de realizar a QTE, Chris deve atrair Wesker de volta, para permitir que Sheva pegue o atalho e os dois personagens possam se reunir. Na parte final da batalha, tente atingir sempre o ponto fraco do peito do personagem. Quando houver a oportunidade, um dos jogadores deve fazer a QTE de agarrá-lo para que o outro atinja o peito com facadas. Cuidado: o personagem que segurar Wesker deve estar com a barra de vida praticamente cheia para não acabar muito prejudicado nessa parte. Em dificuldades maiores, é bastante difícil matá-lo dessa maneira. O jeito mais fácil de derrotar Wesker é dar um tiro e Rocket Launcher diretamente no ponto fraco, assim que ele cambalear.
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Keeper of Madness
Presentes apenas no cenário extra “Lost In Nightmares”, são criaturas que vagam pela mansão de Spencer e atuam como guardas do local. Apesar de fortes, são lentos e possuem um comportamento semelhante aos Executioners enfrentados durante o game normal. Concentre fogo na olho presente nas costas dele, o ponto fraco do inimigo, para que ele fique atordoado e você possa aplicar golpes físicos. Evite proximidade, para não ser atingido pela “ancora” que ele carrega.