A epidemia que se alastrou por Raccoon City em Resident Evil – Apocalipse não foi totalmente controlada pela Umbrella, como se imaginava. O que vemos em Resident Evil 3 A Extinção é que a pequena cidade foi apenas o princípio: em pouquíssimo tempo, o planeta inteiro acabou sofrendo os efeitos da infecção: não são apenas os humanos que tornaram-se mortos-vivos, mas todo o ecossistema acabou modificado, tornando toda a extensão continental uma terra árida e improdutiva.
Alice (MILLA JOVOVICH) agora viaja sozinha: ela passou a ser uma experiência controlada pela Umbrella e poderia ser facilmente rastreada por satélites, fazendo de seus antigos companheiros alvos fáceis para a empresa. A Umbrella ainda está ativa, em um grande complexo subterrâneo no meio do deserto estadunidense.
Dr. Isaacs (IAN GLENN), que estudou Alice após a detonação da cidade, acabou copiando seu material genético e produzindo clones em larga escala, tentando criar uma legião de soldados perfeitos. Além disso, ele estuda a evolução dos zumbis, na busca de criar espécimes ainda mais poderosos e inteligentes, mesmo não tendo total aprovação dos principais chefes da Umbrella, como Albert Wesker (JASON O’ MARA ).
A esperança ainda existe, e ela está nos comboios de sobreviventes que ainda circulam pela Terra. Um deles é aquele chefiado por Claire Redfield (ALI LARTER), que conta com K-Mart (SPENCER LOCKE), Betty (ASHANTI), Mickey (CRISTOPHER EGAN), entre outros. Junto, estão os sobreviventes de Raccoon Carlos Olivera (ODED FEHR) e L.J (MIKE EPPS). O grande objetivo do grupo é atingir o Alasca, onde há a possibilidade de ser um local seguro e não atingido pela contaminação. Não há confirmação desse fato, porém o instinto de sobrevivência faz com que eles continuem seguindo o caminho. Na busca do possível local seguro dos zumbis e da Umbrella, os sobreviventes partem, e vão sendo eliminados aos poucos. O deserto guarda, além da legião de zumbis e outras criaturas, muitas armadilhas.
