Ganados
São os habitantes do vilarejo. São mais agressivos e podem atacar com as mãos e com ferramentas de fazenda, como machados, tochas e ancinhos. Leon pode optar por eliminar um a um com alguma Handgun ou, se estiverem em grupos, dispersá-los com a Escopeta. Se receberem muito dano sem serem desmembrados, podem começar a convulsionar e suas Plagas podem tomar o controle dos seus corpos. Leon pode eliminá-los com um golpe próximo com a faca para prevenir a reanimação.
Se Leon não conseguir, o Ganado reanima em forma desnucada. Nessa forma, o Ganado fica frenético, ou seja, não sente sinais físicos de dor, permitindo atacar Leon repetidamente. Nessa forma, Leon pode eliminá-los utilizando uma Granada de Atordoamento.
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Brutos
Ganados maiores que, por seu porte físico mais avantajado, podem utilizar armas maiores para atacar Leon. Brutos podem utilizar martelos grandes, com ataques fortes que Leon não consegue aparar. Recomenda-se manter a distância e evadir quaisquer ataques que o Bruto desferir contra Leon.
Dr. Salvador
Também é um Ganado, porém sua poderosa arma o torna especial em relação aos demais. Ele é muito mais resistente e possui uma moto-serra que pode matar Leon com um único golpe. Deve-se evitar sua aproximação o máximo possível e para isso é recomendado o uso da Shotgun e granadas de luz para sua distração. Se ele atacar Leon de perto, o jogador ainda pode tentar aparar com uma faca, destruindo muito a resistência da mesma no processo mas evitando um golpe fatal.
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Colmillos
Os cães do vilarejo também foram infectados com as Plagas. Não tem muita resistência, mas são ágeis e esquivam de tiros. São capazes de atacar em grupo, causando muito dano a Leon. Em um combate direto, tiros certeiros com a pistola podem resolver o problema; se forem em grupos, opte por utilizar metralhadoras e granadas de luz para atordoá-los e possibilitar um golpe físico com a faca.
Cobras
Estas pequenas serpentes costumam surgir vez ou outra dentro das caixas de madeira que são encontradas durante o game. O dano causado por suas mordidas é quase nulo e elas morrem com uma só facada. Ao quebrar as caixas, mantenha a arma empunhada para não ser surpreendido. Quando eliminadas, podem ser consumidas para restaurar vida ou vendidas ao Mercador por pesetas ou recompensas de pedidos.
Fanático
São os monges membros do culto Los Illuminados, residentes no castelo de Salazar. O comportamento é parecido com os Ganados, porém utilizam armas mais poderosas, como foices, porretes com corrente e escudos de madeira. Utilize a mesma estratégia dos Ganados para finalizá-los; quando estiver lidando com fanáticos com escudos, utilize armas com mais poder de perfuração ou a escopeta para destruir seus escudos.
Garrador
Um inimigo cego, porém extremamente perigoso. Guia-se apenas por sua apurada audição, atacando com afiadas garras que causam um alto dano se houver descuido. Seu grande ponto fraco uma plaga que fica exposta em suas costas. Tiros certeiros (especialmente com rifles) nesse local garantem sua morte.
Las Plagas
Organismos presente em todos os inimigos do game. Extremamente frágeis contra luz, por isso só ficam expostas a noite. Sofrem mutações e podem assumir três formas:
Plaga Gundaña: toma o lugar da cabeça do hospedeiro e ataca Leon e Ashley com grandes membros afiados.
Plaga Mandíbula: toma o lugar da cabeça do hospedeiro e consegue se prender em estruturas, pendurando e atacando Leon. É capaz de devorar a cabeças com uma investida.
Plaga Araña: se prende na costa do infectado, deixando-o em um estado de frenesi onde o infectado pode correr e bater muito rápido em Leon com as mãos.
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Novistador
Estes foram humanos infectados com Las Plagas, que também receberam genes de inseto no processo. As criaturas formam um grande ninho na parte inferior do Castelo de Salazar e irão aparecer nos esgotos e no subsolo. Podem se camuflar e atacar Leon de surpresa. Pistolas resolvem o problema, mas evite aglomeração de inimigos eliminando-os de longe com um rifle.
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Armaduras
Equipamentos medievais que ganharam vida própria ao receberem as plagas. Pode abater os personagens com facilidade. Com Leon, é necessário atirar em sua Plaga perto do elmo e manter a distância para não receber dano quando o elmo for destruído. Seus golpes podem ser aparados com a faca, se você não puder manter distância. Com Ashley, utilize a lanterna para atordoá-los e correr, pois nela os golpes de espada são fatais.
Soldados
Um soldado infectado com as Plagas. Aparecem na ilha utilizando bastões elétricos, escudos e lança foguetes. Quando sozinhos, ainda podem ser eliminados com pistolas. Se estiverem com armas a distância, elimine-os antes que possam causar dano considerável a Leon.
Regenerador
São estranhas criaturas com um alto poder regenerativo. Graças a isso, não é uma estratégia efetiva usar armas normais contra eles. Para derrotá-los, é necessário utilizar um rifle ou metralhadora com a Mira Biossensora, que é capaz de localizar as plagas contidas em seus corpos. Mantenha distância de seus braços e, se não puder, apare os golpes elásticos com a faca.
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Iron Maiden
Se um Regenerador recebe muito dano e suas Plagas não são destruídas, eles podem se tornar uma Dama de Ferro: Ela desenvolve espinhos no seu corpo, ao custo de uma plaga exposta em sua cabeça. A estratégia de manter a distância é ainda mais válida, pois os golpes físicos desse inimigo são fatais, além de conseguir disparar espinhos a distância.
Bella Sisters
São mulheres semelhantes ao Dr. Salvador. Atacam juntas ou separadamente, o que torna uma difícil tarefa abatê-las. Aparecem juntas na saída do Vilarejo e forçam Leon a um embate em um galpão bem apertado. Mantenha distância e evite locais com pouca movimentação. Se estiver encurralado, utilize seu arsenal mais pesado para limpar o caminho e não ser pego no golpe fatal da motosserra.
Del Lago
Como o próprio nome já diz, trata-se de uma criatura que habita um lago, localizado próximo do vilarejo. Leon a observa anteriormente devorando os policiais que o transportavam no início do jogo. Para chegar até ele, o agente usa um bote e a única arma disponível é um arpão, que deve ser atirado no monstro quando ele se aproximar pela frente. Movimente o bote para evitar colidir com os obstáculos do lago e utilize o arpão para impedir as investidas do monstro.
El Gigante
Uma criatura gigante que possui uma vaga forma humana. Possui alta resistência aos tiros e tem uma força devastadora, sendo capaz de destruir pequenas casas e atirar pedras gigantes em Leon. A única forma de derrotá-lo é causando dano suficiente para expor a plaga de suas costas e golpeá-la repetidamente com a faca para eliminá-lo.
Durante o trecho do castelo, Leon e Luis terão que enfrentar dois Gigantes, sendo um deles com armadura. Se preferir, pode derrubar os monstros na lava para derrotá-los mais rapidamente.
Bitores Mendez
É o chefe do vilarejo e um dos homens fortes por trás de toda a história. No seu primeiro encontro, apenas fuja até chegar no Matadouro. Pare-o com granadas para evitar que ele pegue Ashley e a missão falhe. Ao chegar no Matadouro, Leon deformará Bitores com uma explosão e um conflito de duas fases iniciará.
Durante a primeira fase, esquive e apare os golpes de Bitores quando ele estiver perto. Utilize seu arsenal mais forte para derrubá-lo no chão do local e golpeie-o com um golpe subsequente de faca para causar bastante dano. Em determinado momento, Bitores perderá a metade inferior de seu corpo, e começa a segunda fase do conflito
Bitores agora poderá se locomover livremente pelo local, segurando pelas vigas de sustentação no teto e jogando madeira em brasa e tanques de gasolina em Leon. Durante essa segunda fase, dê preferência para ficar na parte de cima do matadouro. Desvie das vigas que ele joga e atire nos tanques enquanto Bitores estiver segurando para causar dano. Atire enquanto ele pula pelas vigas no local para causar dano, e desvie de seus ataques quando ele chegar perto. Efetue controle de dano o suficiente para derrotá-lo.
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Verdugo
Essa criatura é um dos guarda-costas de Salazar. A luta contra ele é opcional – basta ativar o elevador e esperar o tempo passar, apenas desviando de seus golpes. Se decidir lutar, prepare-se para desviar bastante e memorize os locais onde você pode ligar o nitrogênio para imobilizá-lo. Se conseguir, utilize seu arsenal mais poderoso até que ele se desvencilhe do gelo. Repita o processo e eventualmente ele será derrotado.
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Ramón Salazar
Após um encontro desastroso com Leon, Ramón é derrubado de uma plataforma e se associa a uma grande massa negra, transformando-se em uma criatura poderosa e letal. Salazar tem muitos golpes, entre eles fazer crescer bolhas ácidas no local do combate que dificultam a movimentação de Leon, causando muito dano. Ramon também tem um movimento fatal onde ele pode matar Leon com apenas uma mordida. Utilize seu arsenal poderoso para atordoar Ramon e atacá-lo fisicamente com a faca, causando muito dano na criatura. É interessante saber quando desviar de seus ataques e quando atacar antes dele para causar dano extra e derrotar a criatura mais rapidamente.
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Jack Krauser
Um velho conhecido de Leon, que aparece em duas partes distintas. Na primeira, durante o castelo, onde há um climático duelo de facas, onde Leon é obrigado a lutar com Krauser corpo a corpo até que ele fuja. No segundo encontro, na ilha, Krauser está melhor armado e oferece maior perigo durante um longo caminho, emboscando Leon com metralhadoras, granadas e seu confiável arco de combate. Causar dano durante essa luta leva Leon e Krauser para o topo de uma torre para sua forma final.
Krauser revela seu braço mutacionado, resultado da combinação de uma infecção durante a Operação Javier e a intervenção de Wesker em seu corpo. Para derrotá-lo nessa fase, atire na cabeça, desviando sempre para os lados para evitar golpes que podem jogar Leon para fora da torre. Apare os golpes quando der e permaneça em movimento no topo da torre causando dano até que Krauser seja derrotado.
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Osmund Saddler
O último grande desafio do jogo é ninguém menos do que o líder do culto Los Illuminados, em uma forma monstruosa que assusta apenas pelo tamanho. Atire primeiro nos pequenos olhos presentes nas pernas, fazendo com que ele caia. Seu ponto fraco torna-se então vulnerável – o olho em sua boca. Golpeie fisicamente com a faca e repita o processo. Quando ele for para o topo da torre, atire rapidamente em um dos seus olhos nas pernas para frear a produção de Novistadores pelo cenário. Repita o processo até que Saddler sofra a última mutação. Ada jogará um Lança Foguetes especial para Leon, capaz de finalizar a criatura de uma vez por todas.
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