Leon S. Kennedy
Sobrevivente e ex-policial do incidente de Raccoon City. Leon sobreviveu aos incidentes seis anos atrás e tornou-se um agente trabalhando diretamente para o presidente. Tendo passado por diversas missões desde o incidente, Leon amadureceu significantemente, sendo o único agente a ser enviado em uma missão para resgatar a filha do presidente Graham.
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Ashley Graham
A filha desaparecida do presidente dos Estados Unidos. Ashley foi sequestrada como parte de um plano arquitetado por Osmund Saddler e levada para uma vila isolada na Europa, e precisa lutar ao lado de Leon para conseguir voltar pra casa.
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Ada Wong
Uma espiã que juntou-se a Leon durante o incidente de Raccoon City e desapareceu durante a destruição do laboratório subterrâneo da Umbrella. Ada encontra-se com Leon na vila e dá suporte a ele de forma discreta. Seu verdadeiro objetivo permanece um mistério.
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Luis Serra Navarro
Um homem misterioso feito de prisioneiro por Saddler. Após encontrar-se com Leon, mostra que sabe mais do paradeiro da filha do presidente do que aparenta e está disposto a ajudar o agente Kennedy a encontrá-la.
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Osmund Saddler
O atual líder do Los Illuminados, um poderoso culto religioso que há muito exige na região. É a grande mente por trás do plano de sequestro da filha do presidente e possui total controle sobre as Plagas.
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Ramon Salazar
O oitavo líder da família Salazar, que tem governado a região onde Ashley parece ter desaparecido. Sempre acompanhado de dois grandes guarda-costas enquanto perambula pelo castelo onde vive e comanda.
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O Mercador
Figura misteriosa presente durante toda a aventura. O Mercador oferece itens, armas e melhoras para Leon em troca de tesouros e pesetas, a moeda local.
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Bitores Mendez
O chefe da vila que Leon investiga. Assim como os outros habitantes locais, ele venera o líder de um culto misterioso. Extremamente alto e forte, exerce certa autoridade entre os aldeões daquela região.
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Ingrid Hunnigan
Uma coordenadora de missões que dá suporte aos agentes do governo dos Estados Unidos. Ela será o único contato externo de Leon, repassando informações via rádio.
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Jack Krauser
Um ex-membro e capitão das forças militares dos Estados Unidos. Ele e Leon desenvolveram um vínculo após este se tornar um agente, e os dois tomaram rumos diferentes após seu sumiço no fim da missão conhecida por Operação: Javier.
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Albert Wesker
Sobrevivente do incidente da Mansão Spencer e Ilha Rockfort. Escondido nas sombras, Albert Wesker está em busca das Plagas existentes na pequena vila. Wesker utiliza vários agentes para obter êxito em sua missão, entre eles os agentes Wong e Krauser.
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