Em 2002, Leon Kennedy, ainda um agente especial do governo dos Estados Unidos, é enviado a Amparo, no coração da selva sul-americana, com a missão de capturar e prender Javier Hidalgo, líder do grupo criminoso The Sacred Snakes (As Serpentes Sagradas). O bandido, além de dominar a região com violência e crueldade, parece também estar envolvido no desaparecimento de mais de 50 jovens. O ex-policial se une a Jack Krauser, um experiente militar do Comando de Operações Estratégicas dos EUA (SOCOM), e ambos se veem em meio a mais um incidente biológico de grandes proporções.
Tudo aquilo é novidade para Krauser, mas para Leon, se parece mais com a reprise de um pesadelo. De modo a informar o novo parceiro sobre o que estão enfrentando, o jovem embarca em uma viagem por suas memórias, que remontam à destruição de Raccoon City e ao incidente na Ilha Rockfort e na Antártica, ambos envolvendo também Claire Redfield, a jovem irmã de Chris, um dos sobreviventes do S.T.A.R.S., esquadrão de elite da polícia de Raccoon.
Esta é a premissa de Resident Evil: The Darkside Chronicles, que permite reviver com riqueza de detalhes os acontecimentos de Resident Evil 2 e CODE: Veronica, mas por uma nova perspectiva. Agora, a ação se desenrola em primeira pessoa, e os jogadores são colocados na pele dos personagens principais por meio do estilo de câmera, que balança bastante e reflete os movimentos e a tensão dos sobreviventes.
O grande mérito de Darkside Chronicles, porém, é conferir uma camada de humanidade aos personagens, algo antes impossível devido às limitações dos consoles e ao estilo dos games. Os protagonistas se tornaram mais reais, assim como os vilões. Leon, Claire, Krauser, Chris e Steve agora possuem emoções à flor da pele, e demonstram medo, tensão, nervosismo e preocupação, e a partir destes sentimentos, um lado desconhecido de cada um é revelado. Fica a dúvida: até que ponto eles são capazes de chegar para sobreviverem?
