Tudo começou como um dia qualquer em setembro… Um dia qualquer na vida de pessoas normais, que buscam descontração após um dia intenso de trabalho, de estudo… Ninguém nem ao menos suspeitou do que poderia estar acontecendo em Raccoon City, uma cidade americana que descobriu o verdadeiro significado de modernização graças à Umbrella Corporation, uma corporação farmacêutica que camuflou segredos terríveis com o desenvolvimento da cidade, como experimentos com perigosíssimas armas biológicas, um vírus mortal, capaz de reanimar células mortas.
De repente, milhares de pessoas dão entrada nos hospitais locais, com vários sintomas em comum: coceira, vômito, dores pelo corpo. A população encarou tudo como uma epidemia que seria facilmente controlada, enquanto surgiam na cidade casos de mutilação de famílias inteiras que habitavam as redondezas de Arklay – uma cadeia de montanhas que rodeia a cidade. A onda de assassinatos começou a se intensificar e passou a acontecer no meio urbano. Não era somente uma notícia qualquer no noticiário: a população toda via seus amigos, familiares e conhecidos sendo vitimados pela epidemia, e o número de mortes nos hospitais começou a crescer… O problema é que, quem sucumbia à doença, não permanecia morto por muito tempo.
É uma noite comum, em um bar qualquer. Várias pessoas bebem, conversam, e se descontraem. Alguém entra pela porta aparentando ser um mendigo… Um dos funcionários se dirige à figura, pedindo para que ela saia, mas, aquilo que aparenta ser um mendigo, o ataca. Basta olharem pelas janelas do bar, para que todos aqueles que ali estão, descubram que o pesadelo só está começando. Cindy, Kevin, George, Mark, Yoko, Alyssa , David e Jim, lutarão juntos pelo mesmo objetivo: escapar com vida da Raccoon City, que se tornou a cidade dos mortos… Mas isso não será nada fácil.
Os jogadores agora podem atirar e andar ao mesmo tempo. Novos comandos foram adicionados, os personagens ganharam novos itens e um antigo desejo dos gamers também se tornou realidade neste game: é possível jogar online. O jogador podia se registrar através do browser in-game e interagir online com várias pessoas, criar cenários para explorar no Free Mode e, no Scenario Mode, ele poderia escolher um cenário padrão do game e se aventurar com outros players. Infelizmente, a Capcom fechou os servidores de Resident Evil Outbreak nos Estados Unidos devido a problemas com o servidor, alegando que os jogadores estavam trapaceando e alterando os rankings de colocação.
